Инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция са двете ключови патофизиологични нарушения на захарен диабет тип 2 (Т2 ЗД). Черният дроб, мускулите и мастната тъкан са резистентни към действието на инсулина. Базалната чернодробна глюкозна продукция е повишена въпреки високото плазмено инсулиново ниво, което показва наличие на чернодробна инсулинова резистентност. Увеличената продукция на глюкоза от черния дроб е първичното нарушение, водещо до повишена плазмена глюкоза на гладно.

Свързването на инсулина с рецептора води до тирозинфосфорилиране на инсулиновия рецептор и инсулин рецепторния субстрат 1 с последващо активиране на фосфоинозитол-3-киназата и Akt. Активирането на инсулин–рецепторния сигнален път повишава глюкозния транспорт в клетката, глюкозното фосфорилиране и стимулира гликогеновата синтеза и глюкозното окисление. Възможността на инсулина да повишава глюкозното усвояване от периферните тъкани (главно мускули) е нарушена и периферната инсулинова резистентност е главната причина за постпрандиалната хипергликемия.

Адипоцитите също са резистентни към действието на инсулина и повишената липолиза води до повишение на плазмените свободни мастни киселини. Те увеличават инсулиновата резистентност в черния дроб и мускулите, потискат гликогеновата синтеза и глюкозното окисление и повишават чернодробната глюкозна продукция. До изявата на Т2 ЗД инсулиновата резистентност на черния дроб и мускулите се компенсира от повишената инсулинова секреция. С времето обаче панкреасната функция се нарушава поради намалената бета–клетъчна чувствителност към глюкозата и бета–клетъчна маса и плазмената глюкозна концентрация се покачва.

Глюкотоксичността и липотоксичността допринасят за намалената бета–клетъчна секреция. Хиперинсулинемията, с която бета–клетките компенсират инсулиновата резистентност, стимулира митоген–активирания протеин–киназен (MAP) път, който потиска чувствителността към инсулин. Активирането на MAP киназата стимулира множество вътреклетъчни пътища, включени във възпалението, усилва съдовия гладкомускулен клетъчен растеж и пролиферация и потенцира атеросклерозата.

Пиоглитазон е медикамент от групата на тиазолидиндионите (TZDs) – агонисти на активираните от пероксизомния пролифератор рецептори γ (PPARγ). Той е единственият тиазолидиндион, одобрен за лечение на хипергликемията при Т2 ЗД. Пиоглитазон е инсулинов „очувствител”, който, свързвайки се с PPARγ, повишава чувствителността към инсулина на мускулите, черния дроб и мастната тъкан и намалява плазмената глюкоза на гладно и постпрандиално.

Пиоглитазон е високоселективен PPARγ агонист. PPARγ е транскрипционен фактор, който, активиран от пиоглитазон, стимулира транскрипцията на инсулин–сензитивни гени, включени в поемането на мастните киселини, както и глюкозата и липогенезата, и следователно увеличава или частично наподобява селективните действия на инсулина. PPARγ е необходим и за нормалната адипоцитна диференциация и пролиферация.

PPARγ е експресиран в ключови таргетни тъкани на инсулиновото действие, главно в мастната тъкан, но също и в скелетните мускули, черния дроб, панкреасните β–клетки,

съдовия ендотел и макрофагите. Глюкозопонижаващият ефект на TZDs е свързан с повишаване на периферното глюкозно усвояване и намаляване на чернодробната глюкозна продукция. TZDs, включително пиоглитазон, подобряват инсулиновия сигнал и инсулиновата чувствителност в мускулите, усилват продукцията на азотен оксид, който е мощен вазодилататор и антиатерогенен агент, потискат MAP киназния път и намаляват риска от атеросклероза.

В черния дроб пиоглитазон повишава глюкозното поемане, намалява чернодробната глюкозна продукция чрез потискане на глюконеогенезата и намаляване на мастите. Belfort et al. изследват 55 лица с Т2 ЗД или нарушен глюкозен толеранс с биопсично потвърден неалкохолен стеатозен хепатит. Пациентите са рандомизирани към хипокалорична диета или диета и пиоглитазон 45 mg дневно. След 6 месеца от лечението с пиоглитазон мускулната/чернодробна инсулинова чувствителност е подобрена, мастното съдържание на черния дроб, обективизирано с магнитно резонансна спектроскопия, е намалено с 54% и нивата на аминотрансферазите са нормализирани. Чернодробната биопсия показва хистологично подобрение на стеатозата, възпалението, балонната некроза и фиброзата. Пиоглитазон намалява възпалението, изразено чрез намаление на С–реактивния протеин, туморния некротичен фактор алфа, трансформиращия растежен фактор бета и повишаване на адипонектина.

Пиоглитазон постига позитивни ефекти върху метаболизма на мастната тъкан. Чрез подобряване на адипоцитната чувствителност към антилиполитичните ефекти на инсулина, пиоглитазон намалява свободните мастни киселини, което води до повишена инсулинова чувствителност на мускулите и черния дроб и подобрена инсулинова секреция. Пиоглитазон предизвиква преразпределение на мастите от метаболитно активната висцерална мастна тъкан, асоцииран с повишена атерогенеза към подкожната мастна тъкан

Miyazaki et al. изследват ефекта доза – отговор на пиоглитазон в дози 7.5, 15, 30 и 45 mg дневно, сравнен с плацебо за 26 седмици при лица, недобре контролирани с диета. Гликираният хемоглобин (HbA1c) е сигнификантно намален при дози 15 mg (−1.3%), 30 mg (−2.0%) и 45 mg (−3.0%) спрямо плацебо (1.2%). Инсулиновата чувствителност, определена с Matsuda index, е подобрена при всички дози на пиоглитазон и е най-висока при 45 mg. Чернодробният инсулин–чувствителен индекс (k/плазмена глюкоза на гладно х плазмен инсулин на гладно) е сигнификантно подобрен. Пиоглитазон подобрява инсулиновата чувствителност на черния дроб, мускулите и мастната тъкан, което води до подобрен глюкозен и липиден метаболизъм.

Тиазолидиндионите и GLP–1 аналозите са единствените, които съхраняват и повишават функцията на бета–клетките. Пиоглитазон е оценен в рандомизирано, двойно–сляпо, плацебо–контролирано проучване при 602 лица с потвърден чрез орален глюкозен толерантен тест /ОГТТ /нарушен глюкозен толеранс. При наблюдение за 2.6 години рискът от прогресия към Т2 ЗД е намален със 70% .

Пиоглитазон сигнификантно подобрява и инсулиновата чувствителност (измерена с Matsuda index и венозен глюкозен толерансен тест FSIGTT) и панкреасната бета–клетъчна функция, измерена с disposition index (инсулинова секреция/инсулинова резистентност). В двойно–сляпо, плацебо–контролирано 4 месечно проучване при недобре контролирани без медикаментозно лечение или на лечение със СУП пациенти с Т2 ЗД пиоглитазон сигнификантно подобрява бета–клетъчната функция. В осем продължителни, >1.5–годишни, двойно–слепи плацебо–контролирани или сравнителни проучвания, пиоглитазон, причинява продължителна редукция на HbA1c. Това продължително намаление на гликирания хемоглобин може да бъде обяснено със съхраняване на бета–клетъчната функция.

В сравнителни/комбинирани проучвания с метформин пиоглитазон показва еднаква ефективност по отношение на намалението на гликирания хемоглобин и плазмената глюкоза на гладно с продължителен добър контрол, а комбинираното лечение с пиоглитазон и метформин има синергичен ефект, като води до значимо подобрение на гликемичния контрол както и повишение на HDL-холестерола и намаление на триглицеридите в сравнение с метформин и плацебо. В сравнителни проучвания със СУП пиоглитазон води до подобно намаление на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно, като ефектът е по–бавен и по–продължителен, сравнен с по–ранния ефект на СУП. Инсулиновата чувствителност, измерена с хомеостазния модел (HOMA), показва значимо подобрение от лечението с пиоглитазон. В комбинирани проучвания със СУП, пиоглитазон води до сигнификантно допълнително подобрение на гликемичния контрол, изразен с плазмената глюкоза на гладно и HbA1c, както и на триглицеридите и HDL–холестерола. С тройна комбинация с метформин и СУП се постига допълнително значимо подобрение на HbA1c. Пиоглитазон подобрява диабетната дислипидемия, като увеличава HDL холестерола и намалява атерогенните малки плътни LDL–частици и триглицеридите.

Като монотерапия или в комбинация със СУП, метформин или инсулин пиоглитазон показва значимо намаление на триглицеридите и повишаване на HDL–холестерола. Пиоглитазон намалява малките плътни LDL–частици, независимо от триглицеридите и HDL-холестерола, което показва, че антиатерогенният потенциал на пиоглитазон е по–голям от очаквания, свързан с ефекта му върху триглицеридите, HDL– и LDL–холестерола самостоятелно.

Пиоглитазон намалява общата смъртност, нефаталните миокардни инфаркти и мозъчните инсулти при лица с Т2 ЗД и висок риск от макросъдови събития

PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) е първото проспективно, рандомизирано, двойно–сляпо, контролирано проучване при пациенти с Т2 ЗД, лекувани с диета и/или орални антидиабетни средства и/или инсулин с анамнеза за макросъдова болест, което оценява ефекта на пиоглитазон върху вторичната превенция на сърдечносъдовите събития. 5238 пациенти, представляващи типична популация с висок риск от бъдещи макросъдови събития, са рандомизирани към пиоглитазон титриран от 15 mg до 45 mg (n=2605) или плацебо (n=2633) в допълнение към антихипергликемичните и симптоматични средства. Наблюдението е за 34.5 месеца. Първичният краен изход (съставен от смърт, миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ампутация на долни крайници, остър коронарен синдром, сърдечен байпас или реваскуларизация на долни крайници) е намален с 10%. Вторичният краен изход (Kaplan–Meier време до смърт, нефатален миокарден инфаркт или мозъчен инсулт) е намален с 16%.

В мета–анализ на 19 рандомизирани, двойно–слепи, плацебо–контролирани или сравнителни студии, включващи 16 390 пациенти на лечение с пиоглитазон с продължителност от 4 месеца до 3.5 години, Lincoff et al. правят системна оценка на ефекта на пиоглитазон върху исхемичните сърдечносъдови събития. Първичният краен изход включва времето до настъпване на обща смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт, а вторичният краен изход – честота на сърдечна недостатъчност. Смърт, миокарден инфаркт или мозъчен инсулт се появяват при 375 от 8554 пациенти (4.4%), получаващи пиоглитазон, и 450 от 7836 пациенти (5.7%) в контролната група. Пиоглитазон се асоциира със сигнификантно по–нисък риск от смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт при пациенти с Т2 ЗД

Две ултразвукови проучвания доказват анатомична регресия на атеросклеротичната болест от лечението с пиоглитазон. В проучването CHICAGO (Carotid Intima–Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone) пациенти с Т2 ЗД са рандомизирани към пиоглитазон или глимепирид за 18 месеца и дебелината на каротидната интима медия (CIMT) е измерена преди и след рандомизацията. При лицата на лечение с пиоглитазон, СІМТ не прогресира (−0.001 mm), докато лицата на лечение с глимепирид имат сигнификантна атеросклеротична прогресия (+0.012 mm).

В заключение, пиоглитазон осигурява дълготраен добър гликемичен контрол като самостоятелно и комбинирано лечение и подобрява сърдечносъдовата прогноза на пациентите с тип 2 захарен диабет.

Чайкафарма Висококачествените Лекaрства АД вече произвежда Pioglitazone с търговско наименование – Pizona