Новини

Първите здравни реформи, инициирани от управляващите, вече са факт. Миналата седмица с подкрепата на депутатите от Патриотичния фронт и АБВ, бяха приети окончателно промени в Закона за здравното осигуряване, които значително модифицират сегашната система на здравеопазването. Част от тях бяха посрещнати с изключително недоверие от страна на опозиционните политици, които засипаха с критики министъра на здравеопазването д-р Петър Москов, рисувайки доста апокалиптични резултати от нововъведенията. От своя страна пък министърът обясни, че подобно структуриране на здравеопазването, което е заложено във въпросния закон, съществува в много други страни, които имат в пъти под-добри показатели от нас, а там апокалипсис няма.

Най-сериозният дебат съвсем логично се разгоря около най-сериозната промяна в системата – разделянето на пакета на здравно осигуряване на основен и допълнителен. Според идеята на правителството социалнозначимите заболявания, които причиняват около 90% от смъртността и инвалидизацията сред хората, се отделят в т.нар. „основен пакет”. Тук също така влизат и болестите и състоянията, свързани с майчиното и детското здравеопазване. Многократно пред депутатите и пред медиите министър Москов обясни, че в момента здравните показатели на българите са изключително влошени и ние сме на едно от първите места в негативните класации за смъртност и заболеваемост. Той посочи, че за да се промени тази тенденция, е необходимо здравните ресурси да се насочват именно в тази посока – както финансовите, така и човешките. От думите му впрочем стана ясно, че такава е препоръката и на експертите от Световната банка. Министърът гарантира, че всички заболявания, които попаднат в този пакет, ще се лекуват бързо и без да се налага пациентът да заплаща допълнително за тях. Той отбеляза, че в момента хората доплащат за лечението на почти всяко заболяване, независимо от това дали то е тежко социалнозначимо или такова, което търпи отлагане. Д-р Москов обеща, че това ще се промени и че основният пакет ще включва всичко, засягащо социалнозначимите заболявания – от профилактиката до лечението на най-тежките състояния, при това терапията ще става бързо.

„Няма да има върнат човек в спешно състояние, няма да има върнат човек със социалнозначимо заболяване. Това е важно нещо. Примерно сърдечносъдовите заболявания – те ще бъдат в основния пакет. Досега как беше – отива се някъде, влиза се в болницата и се започва едно моткане – плащане за всякакви консумативи, плащане на лекар, на кой ли не… Идеята е, че сега няма да се плаща”, обясни депутатът от Реформаторския блок доц. Димитър Шишков.

Т.нар. „допълнителен пакет” пък се оказа, че е рожба на ограниченото финансиране на нашата система. Според правителството при малкото средства, с които разполага здравната каса, най-логично е да се търси сериозно финансиране само при заболяванията, отделени в основния пакет. В допълнителния пакет, за който няма достатъчно пари в НЗОК, попадат състояния, които могат да бъдат отлагани, без това да застраши живота на пациентите или до доведе до влошаване на тяхното здраве. Идеята на министерството в случая е за тези заболявания касата да дава пари докато има, след което пациентите да попадат в листи на чакащите, или ако не искат да чакат, да се осигурят допълнително в застрахователните фондове.

Разделянето на пакетите предизвика редица въпроси, поставени най-вече от опозиционните политици. Един от най-сериозните е има ли дискриминация на пациентите, заради правото им на достъп до навременно лечение. Според опозицията, такава има, защото хората ще са разделени на такива, които могат да се лекуват веднага, и такива, които трябва да чакат. От там също така видяха и разделение на бедни и богати – богатите ще се осигурят допълнително, а бедните ще трябва да чакат и, както някои депутати се изказаха вчера, „да умират”.

Впрочем, от различни изказвания на д-р Москов и депутатите от управляващата коалиция стана ясно, че допълнителния пакет има две основни функции. Едната е да премахне кешовите плащания под масата, като легализира и без това съществуващото в момента доплащане чрез включването на застрахователните фондове. Втората е свързана именно с участието на фондовете – създаването на втори стълб на здравното осигуряване и постепенното преминаване към демонополизация на НЗОК. Според управляващите, включването на застрахователите е именно подготовката за промяна на модела. Кога би могло да стане това обаче не се знае.

Нападки имаше и в посока на това, че все още няма публична информация кои заболявания в кой пакет ще попаднат и какъв ще е финансовият ефект за системата. Тук министърът обясни, че не се търси финансов ефект, а промяна на здравните показатели на българите в положителна посока. Вчера той каза, че списъците на заболяванията ще бъдат готови до октомври, след което ще бъдат подложени на обсъждане.

Друг съществен момент от промените в ЗЗО е свързан с финансирането на здравната система. Няколко са текстовете, които модифицират сегашното положение. Един от тях е опит за отговор на проблема с огромния брой неосигурени българи. В момента няма яснота колко са те, въпреки че в публичното пространство излязоха някои цифри, като например 250 000 души, които имат възможност да си платят осигуровките, но не желаят да го правят. Говори се и за няколкостотин хиляди бедни, които не могат да си позволят да плашат, защото нямат доходи. Всички те са теоретично засегнати от приетия текст, според който възстановяването на здравните права ще става срещу заплащане на дължимите вноски за период от 5 години назад във времето. За тези, които искат да си платят дълга към НЗОК до края на 2015 г. пък има гратисен период от 3 години.

Според управляващите тази мярка значително ще повиши събираемостта на вноските и в касата ще влязат допълнителни милиони. Причината е, че от тук насетне тези, които са нередовни платци, ще могат да ползват само спешния пакет. Очаква се създаването на въпросния трети пакет да ограничи значително броя на хората, които използват услугите на спешна помощ за състояния, които не са спешни, тъй като те ще бъдат определени по ясни критерии.

Тук основните притеснения на опозицията са свързани с това, че броят на бедните е прекалено голям и те няма да могат да си позволят на платят по над 1000 лв., колкото излиза дължимата от тях сума за 5 години без лихвите. Проблемът се усложнява от факта, че броят на тези, които държавата осигурява като социално слаби, не е голям и много хора остават извън тази категория.

Впрочем, именно с хората, които държавата осигурява, е свързан и следващият въпрос, отнасящ се до финансирането на системата. Държавата успя да се измъкне от задължението си да внася пълната вноска за групите граждани, които осигурява, през следващите десет години. В момента тя дава само половината от дължимата сума. В текстовете на ЗЗО бе записано, че догодина държавата ще плати по 55% от дължимата 8-процентова вноска, като тази сума ще се увеличава с по 5% на година, докато достигне 100% през 2026 г.

Тук е мястото да се напомни, че заради малкото пари, влизащи в касата, ръководството на БЛС, а също така синдикалните организации искаха държавата да започне да плаща пълната вноска още от следващата година. Или поне само тази на децата. По техни изчисления, ако държавата се бе съгласила да плаща само за децата, това би осигурило 300 млн. лв. допълнително в бюджета на касата или горе-долу толкова, колкото е планираният дефицит за 2015 г.

Един от най-важните  текстове се оказа параграф, с който се взима решението НЗОК да заплаща дейностите съгласно обемите, договорени в НРД. Тук е мястото да се отбележи, че промените в ЗЗО върнаха практиката договарянето на цените и обемите да става между касата от една страна и лекарите и стоматолозите от друга. Така става страшно важно за състоянието на системата какви цени и обеми ще договорят НЗОК и съсловните организации. Практиката от минали години показва, че винаги има сериозни разминавания между предложенията на касата и медиците, което често води до невъзможност да се подпише договор и взимане на едностранни решения от НЗОК.

В този смисъл може да се приеме, че въпросният параграф налага лимити на медицинските дейности през законодателството, след като текстът сочи, че НЗОК ще плаша само за договорените обеми. В момента тези лимити се налагат чрез постановление на Министерски съвет.

Съществува, разбира се, и договорката между БЛС и НЗОК, че няма да има лимитиране на обемите, но за сметка на това може да се намаляват цени. Какво се случва при този вариант се видя преди около месец, когато от касата обявиха, че има надвишаване на обемите и предложиха намаляване на цени на клинични пътеки. След като лекарският съюз не се съгласи на това, сега се размишлява върху изваждането на дейности и процедури от болниците в доболничната помощ.

Ключов момент от бъдещето на здравната система е свързан с друга промяна в ЗЗО – на НЗОК се дава право да изследва неудовлетвореността на пациентите и ако тя се окаже основателна – да се налагат санкции на лечебните заведения и дори да се прекратяват договори. Според правителството тази мярка би повишила контрола и качеството на предлаганите услуги. Причината е, че касата ще разполага с около 2,2 млн. „контрольори“ годишно – колкото са хоспитализациите. Почти никой от политиците не каза, че това е лоша идея, но пък забележките на опозицията дойдоха от опасенията, че това може да се използва за саморазправа с някои болници. Според тях може да се плати на определени пациенти, за да се жалват неоснователно. Може да се стигне и до умишлена саморазправа от страна на касата или правителството с непослушни болници или такива, за които е определено да бъдат приватизирани, смятат те. Отбелязано беше, че липсва яснота какви са критериите за неудовлетвореност, защото МЗ тепърва ще ги изготвя.

Управляващите отговориха на всичко това, че прекратяването на договори ще е крайна наказателна мярка за сериозни нарушения и то след определен брой оплаквания. Същевременно депутатите приеха, че преди да се стигне до крайна санкция ще има финансови глоби, според тежестта на провинението.

Промените в ЗЗО са съществени за бъдещето на здравеопазването у нас. От правителството твърдят, че те са продиктувани от съветите на Световната банка и налаганият нов модел вече съществува в европейските страни с най-добро здравеопазване. Опасенията за това как част от промените ще се впишат в сегашната ни действителност и дали ще успеят да променят определени негативни практики, все пак остават. Особено в условията на политическа война между управляващи и опозиция, чието поле години наред за съжаление е здравеопазването.

Metformin е най-използваното антидиабетно лекарство в световен мащаб. Той е общопризнат от диабетните експерти глюкозопонижаващ медикамент на първи избор за гликемичен контрол на диабет тип 2 (ДТ2) – предпочитаното средство за начална фармакотерапия съгласно международните указания (на Европейската асоциация за изучаване на диабета, Американската диабетна асоциация и Международната диабетна федерация) и националните стандарти.

Мetformin е свързан с благоприятни ефекти, включително с удължаавне на продължителността на живота, с подобряване на сърдечносъдовите крайни резултати и дори с превенция на появата на някои ракови заболявания.

Metformin понижава хипергликемията като основно потиска чернодробната продукция на глюкоза (хепаталната глюконеогенеза) посредством активиране на ензима аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK).

Други молекулярни механизми, които вероятно играят роля за глюкозо-понижаващото действие на този медикамент, са: инхибиция на митохондриалната дихателна верига; инхибиция на глюкагон-индуцираното повишение на цикличния аденозин монофосфат (cAMP) и последващо активиране на протеин киназа А (PKA); активиране на чревната микрофлора (микробиота) и повишаване на нивата на общия и интактния глюкагоно-подобния пептид-1 (GLP-1).

Доказателствата за това, че metformin е много ефективен като монотерапия за подобряване на HbА1с датират от 1995 година. Проведени от DeFronzo и сътрудници две големи рандомизирани, двойно-слепи, с паралелни групи проучвания при пациенти с умерена степен на затлъстяване и ДТ2, непостигнали добър гликемичен контрол само с диета, показват, че metformin превъзхожда:

– плацебо за подобряване на нивата на плазмената глюкоза на гладно – FPG (10.6+/-0.3 спрямо съответно 13.7+/-0.3 mmol/l) и HbA1c (7.1+/-0.1 спрямо 8.6+/-0.2%);

– сулфонилурейния препарат (СУП) glibenclamide за подобряване на нивата на FPG (10.5+/-0.2 спрямо 14.6+/-0.2 mmol/l) и HbA1c (7.1+/-0.1 спрямо 8.7+/-0.1%), но при по-ниска честота на хипогликемия.

Освен това, при лекуваните с metformin пациенти е установено и статистически значимо намаление в плазмените нива на общия холестерол, LDL-холестерола и триглицеридите, докато в другите две подгрупи не са наблюдавани промени.

Metformin поддържа по-дълготраен контрол във времето отколкото СУП, прилагани и в двата случая като монотерапия (кумулативна честота на изчерпване на действието за период от пет години – 21% спрямо съответно 34%), показват данните от проучването ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), публикувано през 2006 година.

Metformin може самостоятелно да поддържа по-дълго време гликемичния контрол при пациентите с ДТ2 при значимо по-ниска честота на хипогликемия отколкото СУП – това е другият важен извод от проучването.

Интензивният гликемичен контрол с metformin, използван като първа линия терапия, води до по-ниска честота на всички, свързани с диабета неблагоприятни крайни резултати, включително и на свързана с диабета смърт, при пациенти с ДТ2 и затлъстяване, посочват данните от проучването UKPDS (UK Prospective Diabetes Study).

Освен това, metformin е свързан с много по-нисък риск за хипогликемия и има неутрален ефект върху теглото за разлика от СУП (+2.3 kg) и инсулин (+4.5 kg). Авторите на UKPDS препоръчват използването на metformin като фармакологична терапия на първи избор при пациенти с ДТ2 и затлъстяване.

При лекуваните с metformin е наблюдавано понижение с 32% на всички свързани с диабета крайни резултати , с 42% на свързаната с диабета смъртност, с 36% на общата смъртност, с 39% на миокардния инфаркт и с 50% на смъртността от коронарна болест  в сравнение с групата на конвенционален гликемичен контрол само с диета.

При пациентите на интензивен гликемичен контрол, metformin е постигнал по-добър ефект отколкото СУП или инсулин за понижаване на честотата на всички, свързани с диабета крайни резултати , на общата смъртност  и мозъчния инсулт. В проучването HOME терапията с metformin е постигнала загуба на тегло (-3 kg) и понижаване на инсулиновите нужди. Приложението на този медикамент за период от средно 4.3 години е довело до намаляване на макроваскуларните събития (вторична крайна точка) с 39%, което потвърждава резулатите от UKPDS.

Ретроспективни обсервационни проучвания показват повишен риск за сърдечносъдови събития и смъртни случаи, свързан със СУП в сравнение с metformin, използвани и в двата случая като начална монотерапия при пациенти с ДТ2. Ретроспективен анализ на UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) за периода 2000-2012, сравнил началната монотерапия с metformin спрямо тази със СУП, показва, че СУП са свързани с 1.58 пъти по-висока обща смъртност отколкото бигванидина. Тези данни подкрепят тезата, че metformin трябва да бъде средство на първи избор за лечение на ДТ2 .

В анализа са включени данните на 78 241 души, лекувани с metformin, 12 222 пациенти на терапия със СУП и 90 463 контроли без диабет, които са имали сходни демографски характеристики, пушачески статус и здравно състояние и са наблюдавани от същите общопрактикуващи лекари.

Регистрирани са били общо 7498 летални изхода, като смъртността е достигнала 14.4 (при монотерапия с метформин) и 15.2 (при съответните контроли) спрямо 50.9 (при монотерапия със СУП) и 28.7 (при съответните контроли) на 1000 пациенто-години.

Metformin може да забавя развитието на ДТ2

Проучването DPP (Diabetes Prevention Program) установи, че metformin (850 mg два пъти дневно), в сравнение с плацебо, може да понижава риска за появата на ДТ2 с 31% за период от три години при пациенти с пре-диабетно състояние. Ползите от тази превантивна интервенция са особено изразени при по-младите пациенти със затлъстяване.

По време на удължената фаза (DPPOS- Diabetes Prevention Program Outcomes Study), продължила за период от 12 години след DPP, в групата, получавала лечение с metformin по време DPP/DPPOS, рискът за развитие на ДТ2 е останал по-нисък с 18% в сравнение с контролната плацебо-група по време на DPP, въпреки че и при двете кохорти са били предприети мерки за промяна в начина на живот.

Важен извод на авторите на DPPOS е, че отлагането на появата на ДТ2 чрез интервенция за промяна в начина на живот (по-ефикасният метод) или чрез прием на metformin, или чрез използване и на двата метода, може да предпазва хората с пре-диабетни състояния от появата на ДТ2 и на свързаните с него микроваскуларни усложнения (-28% по-ниска честота, в сравнение с пациентите, развили ДТ2). Резултатите от DPP/DPPOS показват, че лечението с metformin води до лека, но дългосрочна загуба на тегло, като това изглежда е основният фактор, който забавя развитието на ДТ2.

Бигванидинът е демонстрирал за период от 15 години отличен профил на безопасност и поносимост. Особено ценно предимство на metformin е много ниският риск за хипогликемия. Пациентите, преживeли един или повече епизоди на тежка хипогликемия, свързани с глюкозо-понижаващата терапия, имат по-голяма вероятност за сърдечносъдови събития (миокарден инфаркт или исхемичен инсулт) и повишена смъртност (от сърдечносъдови и всякакви причини), показаха резултатите от проучванията ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) и ORIGIN(Outcomes Reduction with an Initial Glargine Intervention).

Поради това, назначаването на средства, които могат да причиняват хипогликемия, трябва да става само при абсолютна необходимост и внимателна преценка. Предимство трябва да имат антидиабетни лекарства, които са свързани с минимален риск за хипогликемия.

Становище за контрол на хипергликемията при ЗД тип 2

През 2012 г. Американската диабетна асоциация  и Европейската асоциация за изучаване на диабета изработват Становище за контрол на хипергликемията при ЗД тип 2, като през 2015 г. те публикуват втори oсъвременен вариант. Съгласно това становище, първа стъпка в лечение на ЗД тип 2 е промяна в начина на живот и монотерапия с metformin. Ако след три месеца не са достигнати индивидуалните гликемични цели, се преминава към комбинирана терапия от два медикамента, а при неуспех след още три месеца – към терапията се добавя и трети медикамент.

Малко терапевтични агенти, предназначени за лечение на захарен  диабет тип 2, повлияват ефективно както инсулиновата резистентност, така и функцията на бета-клетките, когато се прилагат като монотерапия. Друг медикамент, освен metformin, който повишава инсулиновата чувствителност и подобрява функцията на бета-клетките, е pioglitazone (от групата на тиазолидиндионите). Pioglitazone дори оказва по-ясно изразен положителен ефект върху бета-клетките.Тези характеристики на двата медикамента правят комбинацията им подходяща за начална или допълнителна терапия при пациенти, които не могат да достигнат добър гликемичен контрол.

В сравнителни/комбинирани проучвания с metformin pioglitazone показва еднаква ефективност по отношение на намалението на гликирания хемоглобин и плазмената глюкоза на гладно с продължителен добър контрол, а комбинираното лечение с pioglitazone и metformin има синергичен ефект, като води до значимо подобрение на гликемичния контрол, както и повишение на HDL-холестерола и намаление на триглицеридите в сравнение с metformin и плацебо.

В обобщение:

1. Първа линия на лечение – metformin;
2. Втора линия на лечение – добавяне на СУП към metformin;
3. Трета линия на лечение – замяна на СУП/metformin или добавяне на pioglitazone, sitagliptin, vildagliptin по избор на лекаря. Данните от клиничните изпитвания показват, че добавянето на pioglitazone намалява в по-голяма степен HbA1c в сравнение с sitagliptin, vildagliptin (Chawla et al., 2013, Liu et al., 2013, Lee et al., 2013, Bolli et al., 2008, Kaur M. et al., 2014, Kaur K. et al., 2014);
4. Четвърта линия на лечение – exenatide, се добавя към metformin или СУП само в случаите, когато BMI > 35,0 kg/m²

Инсулиновата резистентност и бета-клетъчната дисфункция са двете ключови патофизиологични нарушения на захарен диабет тип 2 (Т2 ЗД). Черният дроб, мускулите и мастната тъкан са резистентни към действието на инсулина. Базалната чернодробна глюкозна продукция е повишена въпреки високото плазмено инсулиново ниво, което показва наличие на чернодробна инсулинова резистентност. Увеличената продукция на глюкоза от черния дроб е първичното нарушение, водещо до повишена плазмена глюкоза на гладно.

Свързването на инсулина с рецептора води до тирозинфосфорилиране на инсулиновия рецептор и инсулин рецепторния субстрат 1 с последващо активиране на фосфоинозитол-3-киназата и Akt. Активирането на инсулин–рецепторния сигнален път повишава глюкозния транспорт в клетката, глюкозното фосфорилиране и стимулира гликогеновата синтеза и глюкозното окисление. Възможността на инсулина да повишава глюкозното усвояване от периферните тъкани (главно мускули) е нарушена и периферната инсулинова резистентност е главната причина за постпрандиалната хипергликемия.

Адипоцитите също са резистентни към действието на инсулина и повишената липолиза води до повишение на плазмените свободни мастни киселини. Те увеличават инсулиновата резистентност в черния дроб и мускулите, потискат гликогеновата синтеза и глюкозното окисление и повишават чернодробната глюкозна продукция. До изявата на Т2 ЗД инсулиновата резистентност на черния дроб и мускулите се компенсира от повишената инсулинова секреция. С времето обаче панкреасната функция се нарушава поради намалената бета–клетъчна чувствителност към глюкозата и бета–клетъчна маса и плазмената глюкозна концентрация се покачва.

Глюкотоксичността и липотоксичността допринасят за намалената бета–клетъчна секреция. Хиперинсулинемията, с която бета–клетките компенсират инсулиновата резистентност, стимулира митоген–активирания протеин–киназен (MAP) път, който потиска чувствителността към инсулин. Активирането на MAP киназата стимулира множество вътреклетъчни пътища, включени във възпалението, усилва съдовия гладкомускулен клетъчен растеж и пролиферация и потенцира атеросклерозата.

Пиоглитазон е медикамент от групата на тиазолидиндионите (TZDs) – агонисти на активираните от пероксизомния пролифератор рецептори γ (PPARγ). Той е единственият тиазолидиндион, одобрен за лечение на хипергликемията при Т2 ЗД. Пиоглитазон е инсулинов „очувствител”, който, свързвайки се с PPARγ, повишава чувствителността към инсулина на мускулите, черния дроб и мастната тъкан и намалява плазмената глюкоза на гладно и постпрандиално.

Пиоглитазон е високоселективен PPARγ агонист. PPARγ е транскрипционен фактор, който, активиран от пиоглитазон, стимулира транскрипцията на инсулин–сензитивни гени, включени в поемането на мастните киселини, както и глюкозата и липогенезата, и следователно увеличава или частично наподобява селективните действия на инсулина. PPARγ е необходим и за нормалната адипоцитна диференциация и пролиферация.

PPARγ е експресиран в ключови таргетни тъкани на инсулиновото действие, главно в мастната тъкан, но също и в скелетните мускули, черния дроб, панкреасните β–клетки,

съдовия ендотел и макрофагите. Глюкозопонижаващият ефект на TZDs е свързан с повишаване на периферното глюкозно усвояване и намаляване на чернодробната глюкозна продукция. TZDs, включително пиоглитазон, подобряват инсулиновия сигнал и инсулиновата чувствителност в мускулите, усилват продукцията на азотен оксид, който е мощен вазодилататор и антиатерогенен агент, потискат MAP киназния път и намаляват риска от атеросклероза.

В черния дроб пиоглитазон повишава глюкозното поемане, намалява чернодробната глюкозна продукция чрез потискане на глюконеогенезата и намаляване на мастите. Belfort et al. изследват 55 лица с Т2 ЗД или нарушен глюкозен толеранс с биопсично потвърден неалкохолен стеатозен хепатит. Пациентите са рандомизирани към хипокалорична диета или диета и пиоглитазон 45 mg дневно. След 6 месеца от лечението с пиоглитазон мускулната/чернодробна инсулинова чувствителност е подобрена, мастното съдържание на черния дроб, обективизирано с магнитно резонансна спектроскопия, е намалено с 54% и нивата на аминотрансферазите са нормализирани. Чернодробната биопсия показва хистологично подобрение на стеатозата, възпалението, балонната некроза и фиброзата. Пиоглитазон намалява възпалението, изразено чрез намаление на С–реактивния протеин, туморния некротичен фактор алфа, трансформиращия растежен фактор бета и повишаване на адипонектина.

Пиоглитазон постига позитивни ефекти върху метаболизма на мастната тъкан. Чрез подобряване на адипоцитната чувствителност към антилиполитичните ефекти на инсулина, пиоглитазон намалява свободните мастни киселини, което води до повишена инсулинова чувствителност на мускулите и черния дроб и подобрена инсулинова секреция. Пиоглитазон предизвиква преразпределение на мастите от метаболитно активната висцерална мастна тъкан, асоцииран с повишена атерогенеза към подкожната мастна тъкан

Miyazaki et al. изследват ефекта доза – отговор на пиоглитазон в дози 7.5, 15, 30 и 45 mg дневно, сравнен с плацебо за 26 седмици при лица, недобре контролирани с диета. Гликираният хемоглобин (HbA1c) е сигнификантно намален при дози 15 mg (−1.3%), 30 mg (−2.0%) и 45 mg (−3.0%) спрямо плацебо (1.2%). Инсулиновата чувствителност, определена с Matsuda index, е подобрена при всички дози на пиоглитазон и е най-висока при 45 mg. Чернодробният инсулин–чувствителен индекс (k/плазмена глюкоза на гладно х плазмен инсулин на гладно) е сигнификантно подобрен. Пиоглитазон подобрява инсулиновата чувствителност на черния дроб, мускулите и мастната тъкан, което води до подобрен глюкозен и липиден метаболизъм.

Тиазолидиндионите и GLP–1 аналозите са единствените, които съхраняват и повишават функцията на бета–клетките. Пиоглитазон е оценен в рандомизирано, двойно–сляпо, плацебо–контролирано проучване при 602 лица с потвърден чрез орален глюкозен толерантен тест /ОГТТ /нарушен глюкозен толеранс. При наблюдение за 2.6 години рискът от прогресия към Т2 ЗД е намален със 70% .

Пиоглитазон сигнификантно подобрява и инсулиновата чувствителност (измерена с Matsuda index и венозен глюкозен толерансен тест FSIGTT) и панкреасната бета–клетъчна функция, измерена с disposition index (инсулинова секреция/инсулинова резистентност). В двойно–сляпо, плацебо–контролирано 4 месечно проучване при недобре контролирани без медикаментозно лечение или на лечение със СУП пациенти с Т2 ЗД пиоглитазон сигнификантно подобрява бета–клетъчната функция. В осем продължителни, >1.5–годишни, двойно–слепи плацебо–контролирани или сравнителни проучвания, пиоглитазон, причинява продължителна редукция на HbA1c. Това продължително намаление на гликирания хемоглобин може да бъде обяснено със съхраняване на бета–клетъчната функция.

В сравнителни/комбинирани проучвания с метформин пиоглитазон показва еднаква ефективност по отношение на намалението на гликирания хемоглобин и плазмената глюкоза на гладно с продължителен добър контрол, а комбинираното лечение с пиоглитазон и метформин има синергичен ефект, като води до значимо подобрение на гликемичния контрол както и повишение на HDL-холестерола и намаление на триглицеридите в сравнение с метформин и плацебо. В сравнителни проучвания със СУП пиоглитазон води до подобно намаление на HbA1c и плазмената глюкоза на гладно, като ефектът е по–бавен и по–продължителен, сравнен с по–ранния ефект на СУП. Инсулиновата чувствителност, измерена с хомеостазния модел (HOMA), показва значимо подобрение от лечението с пиоглитазон. В комбинирани проучвания със СУП, пиоглитазон води до сигнификантно допълнително подобрение на гликемичния контрол, изразен с плазмената глюкоза на гладно и HbA1c, както и на триглицеридите и HDL–холестерола. С тройна комбинация с метформин и СУП се постига допълнително значимо подобрение на HbA1c. Пиоглитазон подобрява диабетната дислипидемия, като увеличава HDL холестерола и намалява атерогенните малки плътни LDL–частици и триглицеридите.

Като монотерапия или в комбинация със СУП, метформин или инсулин пиоглитазон показва значимо намаление на триглицеридите и повишаване на HDL–холестерола. Пиоглитазон намалява малките плътни LDL–частици, независимо от триглицеридите и HDL-холестерола, което показва, че антиатерогенният потенциал на пиоглитазон е по–голям от очаквания, свързан с ефекта му върху триглицеридите, HDL– и LDL–холестерола самостоятелно.

Пиоглитазон намалява общата смъртност, нефаталните миокардни инфаркти и мозъчните инсулти при лица с Т2 ЗД и висок риск от макросъдови събития

PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) е първото проспективно, рандомизирано, двойно–сляпо, контролирано проучване при пациенти с Т2 ЗД, лекувани с диета и/или орални антидиабетни средства и/или инсулин с анамнеза за макросъдова болест, което оценява ефекта на пиоглитазон върху вторичната превенция на сърдечносъдовите събития. 5238 пациенти, представляващи типична популация с висок риск от бъдещи макросъдови събития, са рандомизирани към пиоглитазон титриран от 15 mg до 45 mg (n=2605) или плацебо (n=2633) в допълнение към антихипергликемичните и симптоматични средства. Наблюдението е за 34.5 месеца. Първичният краен изход (съставен от смърт, миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, ампутация на долни крайници, остър коронарен синдром, сърдечен байпас или реваскуларизация на долни крайници) е намален с 10%. Вторичният краен изход (Kaplan–Meier време до смърт, нефатален миокарден инфаркт или мозъчен инсулт) е намален с 16%.

В мета–анализ на 19 рандомизирани, двойно–слепи, плацебо–контролирани или сравнителни студии, включващи 16 390 пациенти на лечение с пиоглитазон с продължителност от 4 месеца до 3.5 години, Lincoff et al. правят системна оценка на ефекта на пиоглитазон върху исхемичните сърдечносъдови събития. Първичният краен изход включва времето до настъпване на обща смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт, а вторичният краен изход – честота на сърдечна недостатъчност. Смърт, миокарден инфаркт или мозъчен инсулт се появяват при 375 от 8554 пациенти (4.4%), получаващи пиоглитазон, и 450 от 7836 пациенти (5.7%) в контролната група. Пиоглитазон се асоциира със сигнификантно по–нисък риск от смърт, миокарден инфаркт и мозъчен инсулт при пациенти с Т2 ЗД

Две ултразвукови проучвания доказват анатомична регресия на атеросклеротичната болест от лечението с пиоглитазон. В проучването CHICAGO (Carotid Intima–Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone) пациенти с Т2 ЗД са рандомизирани към пиоглитазон или глимепирид за 18 месеца и дебелината на каротидната интима медия (CIMT) е измерена преди и след рандомизацията. При лицата на лечение с пиоглитазон, СІМТ не прогресира (−0.001 mm), докато лицата на лечение с глимепирид имат сигнификантна атеросклеротична прогресия (+0.012 mm).

В заключение, пиоглитазон осигурява дълготраен добър гликемичен контрол като самостоятелно и комбинирано лечение и подобрява сърдечносъдовата прогноза на пациентите с тип 2 захарен диабет.

Чайкафарма Висококачествените Лекaрства АД вече произвежда Pioglitazone с търговско наименование – Pizona

Чайкафарма Висококачествените Лекарства получи ново разрешение за употреба за лекарствените продукти Амаритон 50 mg, Амаритон 100 mg, Амаритон 150 mg, Амаритон 200 mg твърди капсули с удължено освобождаване.

Амаритон съдържа активното вещество флекаинид ацетат (flecainide acetate) и се използва за лечение при следните показания:

• АV нодална реципрочна тахикардия; аритмия, свързана с Wolff-Parkinson-White Синдром и подобни състояния с допълнителни проводни връзки, когато другото лечение се е оказало неефективно;
• Тежка симптоматична и животозастрашаваща пароксизмална камерна аритмия, която не се повлиява от друго лечение, или при непоносимост към друго лечение;
• Пароксизмални предсърдни аритмии (предсърдно мъждене, предсърдно трептене и предсърдна тахикардия) при пациенти със симптоми на инвалидизация по преценка на специалист, когато друго лечение не е ефективно.

ATC код: C01BC04

Захарният диабет се явява един основен рисков фактор за развитие на сърдечносъдови и мозъчносъдови заболеваемост и смъртност. Оказва се, че независимо от по-голямото и по-широко осъзнаване на проблема „захарен диабет” и прилаганите нови терапевтични средства у нас, както и в другите европейски страни и САЩ, метаболитният контрол на диабетиците в повече от половината случаи е недостатъчен.

Захарният диабет (ЗД) е метаболитно заболяване, характеризиращо се с хипергликемия, която е резултат от нарушение на инсулиновата секреция, инсулиновото действие или и двете. В световен мащаб честотата на заболяването постоянно нараства, като към настоящия момент се счита, че болните от ЗД са около 382 млн. Тази цифра се очаква да достигне 522 млн. до 2030 г. В България болните от ЗД са около 500 000 души. Над 90% от пациентите са със ЗД тип 2, който е резултат на прогресиращ  дефект  в инсулиновата секреция на фона на инсулинова резистентност.

От по-старите антидиабетни средства най-добре познат е метформинът, който е първа стъпка за лечение на ЗД. Възниква въпросът каква би била втората стъпка, тъй като твърде рано, средно 2-3 години след откриването на захарния диабет, се налага да се добави към метформина и второ средство за лечение.

Терапевтичните цели в лечението на ЗД тип 2 включват овладяване на хипергликемията и острите ѝ симптоми, както и предотвратяване на късните усложнения на диабета.

Понастоящем в медикаментозното лечение на ЗД тип 2 се използват няколко групи неинсулинови перорални и инжекционни средства: сулфанилурейни препарати (СУП), меглитиниди, бигваниди, тиазолидиндиони, алфа-глюкозидазни инхибитори, DPP-4 инхибитори, GLP-1 агонисти.

Сулфанилурейни препарати  (СУП) – група медикаменти, които стимулират секрецията на инсулин чрез свързване със специфичен рецептор (SUR 1) на повърхността на бета-клетките на панкреаса.

СУП снижават кръвната захар на гладно и постпрандиално. В България се използват Глипизид, Глиглазид и Глимепирид. Глимепирид е представител на СУП, за който се смята, че подобрява периферната инсулинова чувствителност. Гликлазид пък повлиява реологичните свойства на кръвта и вероятно протектира съдовете. Хипогликемия и покачване на телесното тегло са най-честите странични ефекти при употребата на тази група медикаменти.

Меглитинидите са краткодействащи прандиални инсулинови секретагози с основен ефект стимулиране на първа фаза на инсулиновата секреция. Основен страничен ефект е хипогликемията.

Бигваниди – единственият представител, който се използва понастоящем, е метформин. Метформинът е инсулинов сенсибилизатор с действие на ниво черен дроб, скелетна мускулатура и мастна тъкан. Активира АМФ-зависимата протеинкиназа (АМРК) – ключов ензим в предаването на инсулиновия сигнал в клетките и глюкозния и липиден метаболизъм. Метформинът понижава хипергликемията, но не влияе върху нормалните нива на кръвна захар. Има благоприятен ефект върху сърдечносъдовата система и липидния метаболизъм, намалява плазмените инсулинови нива, повлиява директно ендотелната дисфункция, фибринолизата, оксидативния стрес, процесите на атерогенеза, микроциркулацията и неензимното гликиране на протеините. Неутрален е по отношение на телесното тегло. Най-честите странични ефекти при неговото приложение са гастроинтестинални оплаквания.

Тиазолидиндиони – медикаментите от тази група са агонисти на ядрения PPAR – γ рецептор и променят транскрипцията на гени, регулиращи глюкозния и липидния метаболизъм. Тиазолидиндионите намаляват периферната инсулинова резистентност, стимулират адипогенезата и намаляват висцералната мастна тъкан, имат благоприятен ефект върху ендотелната дусфункция, фибринолизата, артериалното налягане и чернодробната стеатоза. Представител на тази група медикаменти е Пиоглитазон. Най-честите странични ефекти са покачване на телесното тегло и задържане на течности.

α-глюкозидазни инхибитори – блокират специфично алфа-глюкозидазите (ензими, необходими за разграждането на поли, олиго и дизахаридите до монозахариди) върху чревните микровили. Страничните действия на тази група са предимно от страна на гастроинтестиналния тракт.

DPP-4 инхибитори – инхибират ензима DPP-4 и по този начин предотвратяват разграждането на инкретините, които стимулират инсулиновата секреция от бета- клетките на панкреаса. Има данни за повишена честота на панкреатит при употреба на DPP-4 инхибитори.

GLP-1 рецепторни агонисти – стимулират инсулиновата секреция от бета-клетките на панкреаса, потискат глюкагоновата секреция, забавят изпразването на стомаха и намаляват апетита. Най-честите странични ефекти са от страна на гастроинтестиналния тракт.

През 2012 година Американската диабетна асоциация  и Европейската асоциация за изучаване на диабета изработват Становище за контрол на хипергликемията при ЗД тип 2, като през 2015 г. те публикуват втори съвременен вариант. Съгласно това Становище, първа стъпка в лечение на ЗД тип 2 е промяна в начина на живот и монотерапия с метформин. Ако след три месеца не са достигнати индивидуалните гликемични цели, се преминава към комбинирана терапия от два медикамента, а при неуспех след още три месеца – към терапията се добавя и трети медикамент.

В обобщение:

1. Първа линия на лечение – metformin
2. Втора линия на лечение – добавяне на СУП към metformin
3. Трета линия на лечение – замяна на СУП/metformin или добавяне на pioglitazone, sitagliptin, vildagliptin по избор на лекаря. Данните от клиничните изпитвания показват, че добавянето на Pioglitazone намалява в по-голяма степен HbA1c в сравнение с sitagliptin, vildagliptin (Chawla et al., 2013, Liu et al., 2013, Lee et al., 2013, Bolli et al., 2008, Kaur M. et al., 2014, Kaur K. et al., 2014)
4. Четвърта линия на лечение – exenatide, се добавя към metformin или СУП само в случаите, когато BMI > 35,0 kg/m²

Чайкафарма Висококачествените Лекaрства АД предлага на българския пазар следните лекарствени средства, показани за лечение на ЗД тип 2:

Pioglitazone с търговско наименование Пизона

Код по НЗОК: AF 505 – Пизона 15 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Код по НЗОК: AF 506 – Пизона 30 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Код по НЗОК: AF 507 – Пизона 45 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Metformin с търговско наименование Метформин-Чайкафарма

Код по НЗОК: AF 341 – Метформин-Чайкафарма 850 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Glimepiride с търговско наименование Глипер

Код по НЗОК: AF 319 – Глипер 1 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Код по НЗОК: AF 321 – Глипер 2 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Код по НЗОК: AF 323 – Глипер 3 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Код по НЗОК: AF 325 – Глипер 4 mg x 30 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева

Gliclazide с търговско наименование Диаб

Код по НЗОК: AF 317 – Диаб 80 mg x 60 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева    

Gliclazide с търговско наименование Диаб МR

Код по НЗОК: AF 478 – Диаб МR 30 mg таблетки с изменено освобождаване x 60 таблетки – доплащане от пациента 0,00 лева